增殖诱导配体-siRNA／类脂质体复合体的临床前安全性评价

摘要：目的考察增殖诱导配体（APRIL）-小干扰RNA（siRNA）／类脂质体复合物的毒性。方法①小鼠iv给予APRIL-siRNA／类脂质体复合物500mg·kg-1连续14d称量小鼠体质量及观察死亡情况；②每只豚鼠分别于第0，7和14天左侧涂抹0．2mlAPRIL-siRNA／类脂质体复合物130g·L-1，2，4．二硝基氯代苯10g·L-1（阳性对照），末次接触后14d，将各受试物0．2ml涂于右侧，持续6h，观察24和48h皮肤致敏情况；③小鼠分别iv给予APRIL-siRNA／类脂质体复合物125，250和500mg·kg-1、环磷酰胺40mg-kg。（阳性对照）组。间隔24h，第2次注射后6h处死小鼠，检测小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率；④小鼠分别iv给予APRIL-siRNA／类脂质体复合物125，250和500mg·kg-1、环磷酰胺（阳性对照），每天1次，连续5d，检测小鼠精子畸形率。结果与正常对照组相比，APRIL-siRNA／类脂质体复合物500mg·-1组小鼠体质量和各组织无明显变化，没有小鼠死亡，未表现急性中毒现象。APRIL-siRNA／类脂质体脂质体复合物对豚鼠皮肤无致敏性。该脂质体复合物125，250和500mg·kg-1组小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率分别为（1．84±1．0）‰，（1．64±0．9）‰和（2．4±1．1）‰；精子畸形率分别为（1．98±0．27）％，（1．96±0．15）％和（2．04±0．16）％，与对照组微核率（2．2±1．3）‰和精子畸形率（1．96±0．29）％无明显差异。结论在本实验剂量范围内，APRIL-siRNA／类脂质体复合物对小鼠无明显毒性。