常山碱盐急性毒性及其与青蒿素类药物联合用药增效减毒作用

摘要：目的探索常山碱盐（DAS）和青蒿素类药物联合用药以达到增效减毒的可能性。方法用小鼠对DAS进行急性毒性实验,观察小鼠的腹泻率、死亡率、半数致死剂量（LD_（50））、LD_（90）、半数腹泻剂量（DD_（50））和DD_（90）,明确DAS安全剂量;采用ip接种疟原虫制备的鼠疟感染小鼠模型进行体内抗疟实验（ig给药,每天1次,连续4 d）,比较单用DAS或青蒿素类药物、以及DAS联合青蒿素、双氢青蒿素（Dih）、蒿甲醚、青蒿琥酯时的抗疟效价。动态采集尾静脉血,涂片并吉姆萨染色法染色,显微镜下观察疟疾小鼠疟原虫的转阴以及复燃情况,计算转阴率和抗复燃率,并计算半数有效剂量（ED_（50））和ED_（90）等。结果在急性毒性实验中,DAS的安全剂量为0.5 mg·kg（-1）。鼠疟的体内抗疟实验中,单用DAS 0.25和0.5 mg·kg（-1）对疟疾小鼠疟原虫的转阴和抗复燃作用较差。与单用DAS 0.5 mg·kg（-1）或单用青蒿素、Dih、蒿甲醚和青蒿琥酯相比较,DAS与青蒿素（274,392和560 mg·kg（-1））、Dih（52,80和123 mg·kg（-1））、蒿甲醚（10,20,40和80 mg·kg（-1））和青蒿琥酯（32.5,65.0和130.0 mg·kg（-1））联合应用时疟疾小鼠疟原虫的转阴率和抗复燃率均明显提高（P〈0.05,P〈0.01）。DAS 0.5 mg·kg（-1）和上述青蒿素类药物联用,与青蒿素类药物单用比较,效价分别提高了0.8,0.2,1.0和0.6倍,同时联合用药组（包括达到与单用DAS同样疗效的联用剂量组）均未发现小鼠腹泻或死亡。结论 DAS安全窗较窄,通过与青蒿素及其衍生物联合用药,可达到增效减毒抗疟的目的。