阿尔茨海默病转基因小鼠肝内核受体和细胞色素氧化酶基因转录谱变化

摘要：目的探讨阿尔茨海默病（AD）病变与肝Ⅰ相药酶基因表达的相关性,为早期和长期药物干预AD病程提供实验参考。方法制备B6.129-PS1M146V/APPSwe/Tau P301L三重转基因AD模型小鼠（3×Tg AD小鼠）及同系非转基因正常小鼠（NTg小鼠）肝组织总RNA和总蛋白质样品,逆转录PCR/实时荧光定量PCR技术检测肝核因子4（HNF4）等7种核受体和细胞色素氧化酶P4501a2（Cyp1a2）等7种CYP基因mRNA相对表达量,比较基因转录谱差异;Western蛋白印迹法检测技术检测差异显著的目的基因蛋白质水平。结果与NTg小鼠相比,3×Tg AD小鼠HNF4、雌激素受体（ERα）及组成型雄甾烷受体均下调近66%（P〈0.01）,孕烷X受体和芳香烃受体分别上调1.84和1.64倍（P〈0.05）,糖皮质激素受体及受氧化应激激活的核因子E2相关因子未见显著变化;主要药物代谢酶Cyp2b10及Cyp2a5 mRNA分别降低至正常小鼠水平的3%（即下降97%,P〈0.01）和30%（P〈0.05）,Cyp2e1、Cyp2j9、Cyp3a11基因的转录水平则分别上调了2.26倍、2.42倍和3.66倍（P〈0.05）;Cyp1a2和Cyp2d22基因转录在两种小鼠中无明显差异。Western蛋白印迹分析证实,3×Tg AD小鼠ERα和CYP2a5明显下降（P〈0.05）而Cyp3a11表达则明显上升（P〈0.05）,蛋白质表达变化的趋势与其相应mRNA水平改变一致。结论 3×Tg AD小鼠肝内核受体基因及CYP酶基因转录谱发生显著改变,提示AD病变可能干扰机体肝代谢功能,对机体内源性及外源性化合物生物转运产生影响。