2019毒理学关注阈值方法在风险评估中的应用研讨会在北京成功召开

周平坤理事长和刘兆平研究员主持会议

      会议邀请4位外国专家和2位中国专家就TTC相关议题进行了报告和交流，受到中国毒理学会广大会员的关注。来自我国科研院所、大专院校和食品、化妆品、医疗器械、农业等行业的130多名从事毒理学及相关领域管理、研究和应用的相关人员参加了本次会议。
      中国毒理学会周平坤理事长在会议开幕式上致欢迎词，对本次研讨会的主要议题做了简要介绍，并希望本次会议能促进我国广大毒理学研究者和管理者不断的学习、掌握和综合运用交叉学科的知识和技能、对加强国际交流、推动毒理学关注阈值在中国风险评估中的应用，也为推动我国毒理学更好地服务于社会经济发展、服务国家健康事业，提供更多新的理论、方法和技术支撑。
      Alan Boobis教授首先介绍了TTC在风险评估中应用的重要性，TTC对毒理学信息缺失或无法获得、应急情况下的快速决策、评估多种联合暴露的低剂量化学物，以及需要对可能影响公众健康的事件进行优先排序等方面，都能发挥重要的作用。然后Alan Boobis教授介绍了TTC的概念、TTC阈值的推导过程、TTC的使用步骤、以及目前世界卫生组织（WHO）和欧洲食品安全局（EFSA）一致通过的最新版TTC决策树。Alan Boobis教授还介绍了TTC对于不同毒性终点的适用性，包括生殖发育毒性、内分泌干扰毒性、高潜能致癌物、关注群、有机磷和氨基甲酸酯类物质等；介绍了不适用于TTC的化学物，包括高潜能致癌物、无机物、金属和有机金属、蛋白质、具有类固醇结构的物质、已知/预计会产生生物蓄积的物质、不溶性纳米材料、放射性物质、含有未知化学结构的混合物以及可能产生局部影响的物质。最后，Alan Boobis教授介绍了针对5类不同（结构）类别物质的TTC阈值。凡是低于TTC阈值的物质，都不需要开展传统的系统毒理学实验来确定未观察到不良作用水平或观察到不良作用的最低剂量，直接用TTC阈值进行风险评估。

英国帝国理工学院Alan Boobis教授做报告“TTC的历史和科学原则”

      Mark Cronin教授介绍了使用TTC方法时需要用到的一些计算工具，不同计算工具的差异、Cramer结构归类以及TTC的计算工作流程。Mark Cronin教授首先介绍了计算工具的定义、已更新的致癌TTC数据库、（定量）遗传毒性构效关系可用的软件及其应用验证。Mark Cronin教授还介绍了CEFIC LRI扩展致癌效能数据库（CPDB）项目。他指出，遗传毒性的确定对TTC的应用至关重要，需要重新审视和修订（有遗传毒性的）公认的致癌物质的TTC，他介绍了CEFIC LRI 项目所产生的一个遗传毒性和非遗传毒性致癌物数据库。Mark Cronin教授以四种化学物为例，分别介绍了如何使用现有软件确定待评估化学物是否属于不适用于TTC的关注群。Mark Cronin教授在最后总结中提到，用于协助TTC的计算工具许多是免费的，大多使用起来非常直观，但需要专业知识和理解才能获得最可靠的评估。

英国利物浦约翰摩尔斯大学 Mark Cronin教授做报告“支撑TTC应用的计算工具”

      鉴于所有相关的方法或技术都要不断提高、目前的概念保守且仅适用于特定目的，TTC的拓展应用工作需要不断推进。目前TTC在以下几个方面进行了扩展研究，一是不在TTC数据库类别中的某一类化学品，需要扩展含有更复杂化学结构的数据库；二是非经口途径的暴露，需要更加精准地应用经皮和吸入暴露系统的风险评估；三是体外测试结果的转化，需要推导系统（体内）最小阈值；四是Cramer分类不能反映毒性，需要提高Cramer决策树；所分析的化学结构没有完全表征，需要将体外测试与TTC结合；五是TTC方法的透明度问题，需要与公共数据对接并进行不确定性分析。Heli M Hollnage博士介绍了更新中的TTC最大数据库（经口），包括三个致癌效能数据库以及四个非致癌物数据库。Heli M Hollnage博士还介绍了几个对于Toxtree软件进行更新的研究，以及目前正在进行的关于抗菌药的TTC数据库。最后，Heli M Hollnage博士还介绍了内部TTC的概念、方法以及目前存在的问题。

瑞士陶氏欧洲公司Heli M Hollnagel 博做报告“拓展TTC的范围和适用性“

      Karen Blackburn博士首先介绍了TTC目前的总体应用领域，包括间接食品添加剂、食用香精、产品成分和杂质、药物杂质、环境暴露、饮用水、医疗设备和设置分析检测限。Karen Blackburn博士还介绍了目前美国和欧洲监管和权威机构关于应用TTC的意见。美国EPA和加拿大卫生部应用TTC作为识别优先管控候选化学物的工作方法，美国FDA 医疗设备用于评估设备提取物中的化学物和间接食品添加剂，美国FDA 和欧洲药品管理局 (EMA)用TTC评估遗传毒性杂质，欧洲食品安全局 (EFSA)和联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会 (JECFA)利用TTC方法评估香料的安全性。Karen Blackburn博士指出，对于暴露量低且确定暴露量和化学结构的化学成分和污染物，使用TTC评估是比较简单易行的，其接受度正稳步提升。最后，Karen Blackburn博士总结了TTC的优势和不足。TTC提供了一种保护性方法，用于评估不需要特定毒理学数据的化学物，让资源集中于暴露量高于TTC的化学物，消除了痕量暴露的耗时评估，减少对新动物试验的依赖，允许评估无法直接测试的污染物（例如，难以合成足够量）和复杂混合物。TTC存在的主要不足包括：过于保守、未确定吸入途径的TTC限值，仍有不适于TTC的某些化学物组、TTC的应用需要良好的暴露数据等。

美国宝洁公司Karen Blackburn博士做报告“TTC在美国和欧洲的应用“

       隋博士首先介绍了TTC在食品中微量污染物的应用。她以邻苯二甲酸酯类物质（PAEs）为例，介绍了国家食品安全风险评估中心对食品中7种邻苯二甲酸二酯（PAEs）的风险评估。其中DMP、DEP 和DIBP因毒理学资料缺乏或不足，采用TTC方法进行风险评估。三种物质利用Toxtree软件进行Cramer 结构归类，均属于Cramer I 类结构，其TTC阈值为30 µg/kg bw。第二个案例是TTC在农药活性成分转化产物的应用。隋博士以抗蚜威为例，介绍了抗蚜威的7种活性成分转化产物的风险评估过程。活性成分的转化成份很多毒理学资料缺乏或不足，无法采用传统的方法进行评估。利用TTC方法，可以对活性成分转化产物进行筛选评估。隋博士介绍了TTC在食品接触材料中非有意添加物（NIAS）风险评估中的应用。对于NIAS，目前国际上研究比较全面、系统的是国际生命科学学会欧洲分会，并于2015年出版了食品接触材料中非NIAS风险评估指南一书，现已出版了中文版。食品接触材料中NIAS的风险评估主要是采用化学分析和生物测试相结合的方法，再利用TTC、QSAR和交叉参照等计算毒理学工具，进行风险表征。目前国家食品安全风险评估中心正在开展该类物质风险评估工作。

中国国家食品安全风险评估中心隋海霞博士做报告“TTC应用在亚太地区的现状-TTC在中国的应用“

      朱博士给大家介绍了TTC的科学基础，以及法规的一些接受度，另外还介绍了宝洁公司参与的两个和TTC相关的研究项目，一个是TTC的方法应用于植物提取物的研究，该研究已接近尾声，文章即将要发表。另外是宝洁公司和国际香精研究学会合作的Cramer II类化合物扩展的研究项目。目前这项研究工作还在进行，但是现有数据应该证明了Cramer II类数据是充分和科学有效的。朱博士通过一个案例介绍了利用TTC方法对主流化妆品中聚合物杂质进行评估的过程。最后，朱博士对TTC在亚太地区工业中的应用进行了总结。她指出，目前TTC应用在亚太地区比较缓慢，目前中国、日本都有一些研究和尝试，但是中国、日本和韩国这三个主要的亚洲国家尚未正式接受TTC在化妆品安全性评估中的应用。

中国宝洁公司的朱婷婷博士做报告“TTC应用在亚太地区现状-工业视角“

       报告结束后，与会者与报告人进行了一个小时的互动交流，会场学术交流气氛浓厚，代表们踊跃发言和提问，与会者提出了关于OECD对TTC应用的观点、国际生命科学学会欧洲分会关于生物测试在食品接触材料风险评估中的应用研究进展、企业生产食品时制定企业限量标准、TTC在未知混合物中的应用、短期暴露和终生暴露是否应区别对待、以及TTC在中国应用及其被监管接受的努力方向等问题，报告人一一给予详细的解答。

      周平坤理事长在总结中强调：希望我们这次会议把TTC作为一颗种子在中国传播，让更多的人了解或者使用TTC，更好的把毒理学的知识应用到实际工作中，真正为产品的安全和人体健康保驾护航，这也是我们从事毒理学研究者的一个责任，让科学研究的“最后一公里”落地，从而体现出毒理学工作为健康服务的价值。希望通过这次会议，让TTC方法在中国进一步得到推广和应用。 
      最后周平坤理事长对国际生命科学学会中国办事处、国际生命科学学会欧洲分会对本次会议成功召开给予的支持表示感谢，并对国家食品安全风险评估中心和中国毒理学会的相关专家和工作人员表示感谢。