基质金属蛋白酶抑制剂GM6001对肺炎链球菌性脑膜炎模型大鼠的脑保护作用

摘要：目的探讨基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂GM6001对细菌性脑膜炎的脑保护作用。方法①短期治疗实验大鼠小脑延髓池穿刺注入1μl肺炎链球菌菌悬液,制备脑膜炎模型;头孢曲松组大鼠造模后24 h开始sc给予头孢曲松100 mg.kg-1,共2 d;头孢曲松＋GM6001组大鼠制备模型后24 h sc给予头孢曲松100 mg.kg-1和ip给予GM6001 65 mg.kg-1共2 d;72 h后观察症状表现,检测脑含水量,测定脑脊液MMP酶活性,并进行脑组织病理学检查。②长期治疗实验分组给药和造模同短期治疗实验,给药共14 d;3周后行Morris水迷宫行为测试。结果①短期治疗实验与正常对照组相比,脑膜炎模型组,头孢曲松和头孢曲松＋GM6001组大鼠症状评分明显增加,从0分别增加到（5.0±0.24）（,2.1±0.52）和（1.3±0.23）分（P〈0.01）;与模型组相比,头孢曲松和头孢曲松＋GM6001组相比症状明显减轻（P〈0.01）;与正常对照组相比,模型组、头孢曲松组和头孢曲松＋GM6001组MMP-9酶活性也显著升高,从36±24分别升高到1264±98,602±48和405.8±59.8（P〈0.01）;与模型组相比,MMP-9酶活性头孢曲松组和头孢曲松＋GM6001组显著降低（P〈0.01）。病理检查发现,模型组大鼠蛛网膜下腔明显扩张,充满大量炎性细胞,血管高度扩张充血,海马和皮质神经元均出现损伤表现;与模型组相比,头孢曲松组和头孢曲松＋GM6001组MMP-9酶活性,海马神经元数目97±23分别增加到112±5和125±18（P〈0.01）,皮质神经元数目由129±21分别增加到142±8和157±24（P〈0.01）;脑组织含水量分别由（49.2±1.2）%下降到（48.6±0.8）%和（47.2±1.3）%（P〈0.01）。②长期治疗实验与正常对照组相比,模型组Morris水迷宫行为测试大鼠到达平台时间由23±6延长到（49±9）s（P〈0.01）;与脑膜炎模型组相比,经头孢曲松和头孢曲松＋GM6001长期治疗14 d后,Morris水迷宫行为测试大鼠到达平台时间则从49±9明显缩短到33±8和